Flurbiprofen axetil a funkcja nerek u pacjentów z nadciśnieniem

Czy flurbiprofen axetil jest bezpieczny dla nerek pacjentów z nadciśnieniem?

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) stanowią kluczowy element multimodalnej analgezji pooperacyjnej, pozwalając na redukcję opioidów i skrócenie hospitalizacji. Flurbiprofen axetil (FA) – nieselektywny NLPZ – jest szeroko stosowany w leczeniu bólu pooperacyjnego dzięki zdolności do gromadzenia się w miejscu operacji i ogniskach zapalnych. Mimo że większość pacjentów dobrze toleruje NLPZ, ich ciągłe podawanie w wysokich dawkach może zwiększać ryzyko poważnych powikłań nerkowych, szczególnie u osób z czynnikami ryzyka: podeszłym wiekiem, niewydolnością serca czy współistniejącym leczeniem hipotensyjnym.

Problem narasta w starzejącym się społeczeństwie, gdzie nadciśnienie tętnicze występuje coraz częściej wśród pacjentów chirurgicznych. Dla chorych z dobrze kontrolowanym ciśnieniem i prawidłową czynnością nerek przed operacją brakuje jasnych wytycznych dotyczących bezpieczeństwa FA. Główną przeszkodą w ocenie funkcji nerek pozostaje niedoskonałość dostępnych wskaźników: kreatynina surowicy (SCr) – choć prosta w oznaczaniu – ulega wpływom wielu czynników zakłócających (wiek, płeć, dieta, stan zapalny) i nie wykrywa wczesnych, łagodnych zaburzeń kłębuszkowych. Cystatyna C (Cys C) może być alternatywą, gdyż podlega mniejszej liczbie zmiennych zakłócających, szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem. Dodatkowo, aktywność N-acetylo-β-D-glukozaminidazy (NAG) w moczu – enzymu zlokalizowanego w lizosomach komórek kanalików proksymalnych – jest jednym z najczulszych markerów uszkodzenia kanalików nerkowych.

Dotychczas nie przeprowadzono badań monitorujących funkcję nerek u pacjentów chirurgicznych z nadciśnieniem otrzymujących różne dawki FA jako analgezję pooperacyjną. Niniejsze badanie eksperymentalne na szczurach spontanicznie nadciśnieniowych (SH) oraz szczurach kontrolnych Wistar-Kyoto (WKY) miało na celu ocenę wpływu trzech dawek FA na funkcję kłębuszków i kanalików nerkowych z wykorzystaniem wskaźników Cys C i NAG.

Jak zaprojektowano badanie na modelu nadciśnienia?

Do eksperymentu włączono 80 samców szczurów: 40 szczurów SH i 40 szczurów WKY (masa ciała 190–220 g), które przydzielono losowo do czterech grup po 10 zwierząt. Grupy SH (H0, H12.5, H25, H50) oraz WKY (C0, C12.5, C25, C50) otrzymywały odpowiednio: emulsję tłuszczową (kontrola) lub FA w dawkach 12,5 mg/kg/dobę, 25 mg/kg/dobę i 50 mg/kg/dobę. Wszystkie dawki ekwiwalentne dla człowieka obliczono z użyciem współczynników konwersji powierzchni ciała (6,2 × dawka ludzka). FA podawano dożylnie przez 3 kolejne dni, rozpoczynając od dnia operacji, w dwóch wstrzyknięciach dziennie w odstępie 6 godzin.

Przed operacją mierzono skurczowe ciśnienie tętnicze (SBP) metodą tail-cuff. Szczury SH wykazywały istotnie wyższe SBP niż szczury WKY (wszystkie podgrupy: P<0,01), bez innych różnic w stanie zdrowia. Modelowano ból pooperacyjny poprzez nacięcie podeszwy lewej tylnej łapy o długości 1 cm, obejmujące mięsień podeszwowy, pod znieczuleniem izofluranem (2–5%). Próg wycofania łapy (PWT) oceniano przy użyciu włókien von Freya przed operacją, w dniu operacji oraz w 1. i 2. dobie pooperacyjnej (POD1 i POD2). Badacz przeprowadzający testy bólu był zaślepiony na przydział grup.

Funkcję nerek oceniano poprzez pomiar SCr, Cys C w surowicy i aktywności NAG w moczu przed operacją, w POD2 i POD7. Krew (1 ml) pobierano z żyły ogonowej, odwirowywano i przechowywano w –80°C. Mocz (0,3 ml) zbierano w tych samych punktach czasowych. W POD7 szczury uśmiercano, a nerki pobierano do badania histopatologicznego (barwienie hematoksyliną i eozyną).

Jaki efekt analgetyczny osiągnięto przy różnych dawkach FA?

U szczurów WKY nie stwierdzono różnicy w PWT między grupą C12.5 a kontrolą w dniu operacji. Natomiast grupy C25 i C50 wykazały podobnie wysokie wartości PWT, istotnie przewyższające grupę kontrolną w POD1 i POD2 (wszystkie P<0,001). To wskazuje na efekt plateau analgezji już przy dawce 25 mg/kg/dobę u szczurów kontrolnych.

U szczurów SH wartości PWT w grupach H12.5, H25 i H50 były istotnie wyższe niż w grupie kontrolnej od dnia operacji do POD2 (wszystkie P<0,001). Co więcej, grupy H25 i H50 osiągnęły podobnie wysokie PWT, które były istotnie wyższe niż w grupie H12.5 w POD1 (P=0,022) i POD2 (P<0,001). Potwierdza to, że średnia dawka FA (25 mg/kg/dobę) zapewnia maksymalny efekt analgetyczny również u szczurów nadciśnieniowych, bez dodatkowych korzyści przy dalszym zwiększaniu dawki.

Zaobserwowano różnice w PWT między szczurami SH i WKY w różnych punktach czasowych, co może wynikać z podwyższonego progu bólowego związanego z nadciśnieniem – zjawisko znane z piśmiennictwa klinicznego i eksperymentalnego.

Jak FA wpłynął na poziom kreatyniny w surowicy?

U szczurów WKY poziomy SCr w grupach C12.5 i C25 były podobne do grupy kontrolnej w POD2 i POD7. Jednak grupa C50 wykazała istotnie wyższe SCr w porównaniu z kontrolą (wszystkie P<0,001), co wskazuje na uszkodzenie kłębuszków nerkowych dopiero przy najwyższej dawce FA u zwierząt z prawidłowym ciśnieniem.

U szczurów SH nie stwierdzono istotnej różnicy w SCr między grupą H12.5 a kontrolą w POD2 ani POD7. Natomiast grupy H25 i H50 wykazały istotnie wyższe SCr (P<0,001), przy czym wzrost był bardziej wyraźny w grupie H50. To sugeruje, że już dawka 25 mg/kg/dobę – optymalna analgetycznie – wywołuje wykrywalne uszkodzenie kłębuszków u szczurów z nadciśnieniem, podczas gdy u szczurów z prawidłowym ciśnieniem dopiero dawka 50 mg/kg/dobę przekracza próg bezpieczeństwa.

Dlaczego cystatyna C jest lepszym markerem niż kreatynina?

U szczurów WKY poziomy Cys C były istotnie wyższe w grupach C12.5, C25 i C50 niż w grupie kontrolnej już w POD2 (wszystkie P<0,05), ale w POD7 podwyższony poziom utrzymywał się tylko w grupie C50. To pokazuje, że Cys C wykrywa subkliniczne zaburzenia filtracji kłębuszkowej wcześniej niż SCr – nawet przy niskich dawkach FA, które nie powodują wzrostu kreatyniny.

U szczurów SH zaobserwowano podobne zmiany w POD2. Jednak w POD7 stwierdzono zależny od dawki wzrost Cys C w grupach H25 i H50 w porównaniu z kontrolą. Sugeruje to, że u szczurów nadciśnieniowych uszkodzenie kłębuszków jest nie tylko wcześniejsze, ale także bardziej trwałe i nasilone w sposób zależny od dawki.

Wyniki te potwierdzają przewagę Cys C jako markera wczesnego uszkodzenia nerek nad SCr, zwłaszcza w kontekście stosowania NLPZ u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak nadciśnienie. Cystatyna C jest mniej podatna na zakłócenia związane z masą mięśniową, dietą czy stanem zapalnym, co czyni ją bardziej wiarygodnym wskaźnikiem GFR.

Co aktywność NAG mówi o uszkodzeniu kanalików?

U szczurów WKY nie stwierdzono różnic w aktywności NAG między grupą kontrolną a grupami C12.5 i C25 w POD2 ani POD7. Natomiast grupa C50 wykazała istotnie wyższą aktywność NAG niż kontrola w obu punktach czasowych (P<0,001), co potwierdza uszkodzenie kanalików nerkowych dopiero przy najwyższej dawce FA.

U szczurów SH sytuacja była odmienna: już grupa H12.5 wykazała istotnie wyższą aktywność NAG niż kontrola w POD2 (P=0,031), chociaż do POD7 poziom NAG powrócił do wartości kontrolnej. Grupy H25 i H50 wykazały zależny od dawki wzrost aktywności NAG w POD2 i POD7. To kluczowe odkrycie wskazuje, że nawet niska dawka FA (12,5 mg/kg/dobę) – która nie powoduje wzrostu SCr ani Cys C – wywołuje przejściowe uszkodzenie kanalików u szczurów z nadciśnieniem.

NAG jest enzymem lizosomowym obecnym w komórkach kanalików proksymalnych; jego zwiększona aktywność w moczu odzwierciedla uszkodzenie i martwicę tych komórek. Wyniki sugerują, że u pacjentów z nadciśnieniem nawet standardowe dawki NLPZ mogą prowadzić do subklinicznego uszkodzenia kanalików, które może nie być wykrywalne przy użyciu tradycyjnych markerów nerkowych.

Jakie zmiany strukturalne zaobserwowano w nerkach?

Badanie histopatologiczne nerek w POD7 potwierdziło zależność uszkodzeń od dawki FA oraz większą wrażliwość szczurów SH. W grupach kontrolnych oraz C12.5, C25 (WKY) i H12.5 (SH) struktury kłębuszków i nabłonka kanalików były prawidłowe. Natomiast grupa H25 wykazała zanik kłębuszków, ogniskowe stwardnienie segmentowe, zwężenie lub zanik torebki nerkowej oraz częściową degenerację wakuolarną nabłonka kanalików.

Grupy C50 i H50 wykazały rozległą autolizę i martwicę w korze nerkowej, zmniejszoną objętość pozostałych kłębuszków, zanik, rozlane stwardnienie kuliste, rozszerzenie i autolizę torebki nerkowej oraz autolizę i zanik nabłonka kanalików. Te zmiany histopatologiczne były spójne z pomiarami wskaźników nerkowych: najwyższe dawki FA powodowały najbardziej nasilone uszkodzenia strukturalne, które były wyraźniejsze u szczurów SH.

Obserwacje mikroskopowe potwierdzają, że FA – jako nieselektywny inhibitor COX – zaburza produkcję prostaglandyn (PGE₂, PGI₂) odpowiedzialnych za utrzymanie przepływu nerkowego i regulację elektrolitów. U szczurów SH, u których przewlekłe nadciśnienie prowadzi już do miażdżycy tętniczek nerkowych i przewlekłego uszkodzenia kłębuszków i kanalików, nadmierna aktywacja lokalnego układu renina-angiotensyna oraz dodatkowo osłabienie mechanizmów ochronnych zależnych od prostaglandyn zwiększają ryzyko niedokrwienia nerek i ostrej martwicy kanalików.

Co to oznacza dla praktyki klinicznej u pacjentów z nadciśnieniem?

Wyniki tego badania eksperymentalnego dostarczają istotnych wskazówek dla klinicystów stosujących FA w analgezji pooperacyjnej. Po pierwsze, dawka 25 mg/kg/dobę (ekwiwalent ludzkiej dawki ~150 mg/dobę) zapewnia optymalny efekt analgetyczny z efektem plateau – dalsze zwiększanie dawki nie poprawia analgezji, a jedynie zwiększa ryzyko nefrotoksyczności. To zgodne z wcześniejszymi obserwacjami klinicznymi, że FA powyżej dawki sufitowej (150 mg) nie wzmacnia efektu przeciwbólowego, lecz zwiększa częstość działań niepożądanych.

Po drugie, pacjenci z nadciśnieniem tętniczym – nawet jeśli ciśnienie jest dobrze kontrolowane, a przedoperacyjna funkcja nerek jest prawidłowa – wymagają szczególnej ostrożności. U szczurów SH już niska dawka FA (12,5 mg/kg/dobę) wywoływała istotny wzrost aktywności NAG, a dawka 25 mg/kg/dobę – optymalna analgetycznie – prowadziła do wzrostu SCr i Cys C oraz zmian histopatologicznych. U szczurów z prawidłowym ciśnieniem podobne efekty występowały dopiero przy dawce 50 mg/kg/dobę. To sugeruje, że u pacjentów z nadciśnieniem próg bezpieczeństwa NLPZ jest niższy.

Po trzecie, monitorowanie funkcji nerek powinno obejmować czulsze markery niż sama kreatynina. Cystatyna C wykrywała uszkodzenie kłębuszków wcześniej niż SCr, a aktywność NAG w moczu identyfikowała uszkodzenie kanalików przy dawkach FA, które nie powodowały wzrostu tradycyjnych wskaźników. Wdrożenie Cys C i NAG do rutynowego monitorowania u pacjentów wysokiego ryzyka mogłoby umożliwić wcześniejszą interwencję i zapobieganie postępowi uszkodzenia nerek.

Mechanizm działania FA – nieselektywna inhibicja COX-1 i COX-2 – prowadzi do zahamowania syntezy prostaglandyn naczyniowych (PGI₂, PGE₂), co u pacjentów z nadciśnieniem osłabia już i tak upośledzoną autoregulację przepływu nerkowego. Przewlekłe nadciśnienie powoduje miażdżycę tętniczek nerkowych, przewlekłe uszkodzenie kłębuszków i kanalików oraz nadmierną aktywację układu renina-angiotensyna. Dodatkowe osłabienie mechanizmów ochronnych zależnych od prostaglandyn zwiększa ryzyko niedokrwienia nerek i ostrej martwicy kanalików.

Jakie są ograniczenia tego badania?

Autorzy wskazują kilka ograniczeń. Po pierwsze, nie mierzono ciśnienia tętniczego po operacji, co uniemożliwia ocenę wpływu FA na kontrolę ciśnienia i pośrednio na funkcję nerek. Różne stopnie inhibicji COX-1 i COX-2 mogą wpływać na ciśnienie tętnicze i stan nerek w odmienny sposób. Po drugie, badanie obejmowało tylko trzy dawki FA podawane przez 3 dni – niezbędne są dalsze badania z innymi dawkami i dłuższym czasem podawania, aby lepiej odwzorować praktykę kliniczną.

Po trzecie, wyniki uzyskane na modelach zwierzęcych nie mogą być bezpośrednio przenoszone na praktykę kliniczną. Różnice gatunkowe w metabolizmie leków, odpowiedzi na ból i regulacji nerkowej wymagają ostrożności w interpretacji. Konieczne są prospektywne badania kliniczne oceniające optymalną dawkę FA u pacjentów z nadciśnieniem, z uwzględnieniem czulszych markerów nerkowych (Cys C, NAG) i długoterminowych wyników nerkowych.

Jakie wnioski płyną z tego badania dla analgezji pooperacyjnej?

Badanie na 80 szczurach (40 SH, 40 WKY) wykazało, że flurbiprofen axetil w dawce 25 mg/kg/dobę zapewnia optymalną analgezję pooperacyjną z efektem plateau – dalsze zwiększanie dawki nie poprawia efektu przeciwbólowego, lecz zwiększa ryzyko uszkodzenia nerek. U szczurów z nadciśnieniem już niska dawka FA (12,5 mg/kg/dobę) powoduje istotny wzrost aktywności NAG w moczu (P=0,031), a dawka 25 mg/kg/dobę – choć optymalna analgetycznie – prowadzi do podwyższenia kreatyniny, cystatyny C i zmian histopatologicznych w nerkach.

Cystatyna C okazała się czulszym markerem uszkodzenia kłębuszków niż tradycyjna kreatynina, wykrywając zaburzenia filtracji już przy niskich dawkach FA u obu typów szczurów. Aktywność NAG w moczu identyfikowała uszkodzenie kanalików wcześniej niż standardowe wskaźniki nerkowe. Mechanizm nefrotoksyczności FA wiąże się z nieselektywną inhibicją COX-1 i COX-2, co u szczurów SH – z upośledzoną już autoregulacją nerkową – zwiększa ryzyko niedokrwienia i martwicy kanalików.

Wyniki dostarczają teoretycznej podstawy do optymalizacji dawkowania FA u pacjentów chirurgicznych, szczególnie z nadciśnieniem. Sugerują konieczność wdrożenia czulszych markerów nerkowych (Cys C, NAG) w monitorowaniu pooperacyjnym oraz ostrożność przy stosowaniu NLPZ u pacjentów z czynnikami ryzyka. Jednak translacja tych odkryć na praktykę kliniczną wymaga dalszych prospektywnych badań u ludzi, uwzględniających różne dawki FA, czas podawania i długoterminowe wyniki nerkowe.