NSAIDs a adaptacja mięśniowo-szkieletowa podczas ćwiczeń fizycznych

Jak wpływają NSAIDs na proces adaptacji mięśniowo-szkieletowej?

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAIDs) są powszechnie stosowane w połączeniu z ćwiczeniami fizycznymi i hamują enzymy cyklooksygenazy (COX). W tkance mięśniowej i kostnej COX-1 jest konstytutywnie wyrażana i uczestniczy głównie w utrzymaniu homeostazy tkanek, podczas gdy poziom COX-2 jest niski lub niewykrywalny do momentu zaburzenia przez ćwiczenia lub uraz. Podczas ćwiczeń kwas arachidonowy (AA) jest uwalniany z fosfolipidów błonowych, a następnie przekształcany w prostaglandyny przez enzymy COX. NSAIDs hamują enzymy COX, blokując produkcję prostaglandyn, co potencjalnie może ograniczać adaptacje do ćwiczeń. Leki te można klasyfikować według względnego stopnia selektywności w stosunku do COX-1 lub COX-2 – na przykład naproksen sodu i ibuprofen mają współczynniki selektywności COX-1/COX-2 odpowiednio 3,8 i 2,6, podczas gdy flurbiprofen ma współczynnik 10.

Wcześniejsze badania wykazały, że przyjmowanie NSAIDs przed lub po ćwiczeniach wpływa na adaptacje mięśniowo-szkieletowe. W szczególności COX-2 reguluje regenerację mięśni, a NSAIDs selektywne dla COX-2 mogą osłabiać odrost włókien mięśniowych. Hamowanie COX-2 zmniejsza również wzrost włókien mięśniowych zarówno w wolnokurczliwych, jak i szybkokurczliwych włóknach mięśniowych po lokalnym urazie mrozowym. Wykazano również, że ibuprofen zmniejsza hipertrofię mięśni przy synergistycznej ablacji i w odpowiedzi na bieganie u gryzoni. Ponadto modele in vitro wykazały szkodliwy wpływ NSAIDs na mięśnie szkieletowe przy różnych stężeniach. Istnieje jednak luka w obecnej literaturze, gdzie ćwiczenia wytrzymałościowe i fizjologiczne dawki NSAIDs o różnej selektywności nie były testowane jednocześnie w porównaniu z placebo. Jest to ważne dla lepszego zrozumienia, jak powszechnie stosowane NSAIDs mogą wpływać na adaptacje mięśniowe do ćwiczeń wytrzymałościowych, szczególnie przy niższych dawkach odzwierciedlających zastosowanie u ludzi.

Kość reaguje na aktywność obciążeniową poprzez procesy adaptacyjnego tworzenia kości i resorpcyjnej przebudowy, gdzie obszary mikro-uszkodzeń kości są resorbowane i zastępowane nową tkanką kostną, poprawiając odporność na zmęczenie i złamania. Sygnalizacja prostaglandynowa jest uważana za ważny mediator tych procesów i może być hamowana przez NSAIDs. Wpływ NSAIDs na przebudowę i gojenie kości jest niejednoznaczny w literaturze – na przykład indometacyna, silny inhibitor COX-1, hamuje proces gojenia kości w zwierzęcych modelach urazu kostnego, podczas gdy flurbiprofen, inny inhibitor COX-1, może poprawiać adaptacje szkieletowe u rosnących szczurów. Naproksen sodu i celekoksyb, silne inhibitory COX-2, upośledzają tworzenie kości w powtarzalnej osiowej kompresji kończyn przednich u myszy i mogą upośledzać gojenie złamań u szczurów. Jednakże dane in vitro sugerują, że stężenia istotne terapeutycznie nie wywierają żadnego negatywnego wpływu na wzrost komórek i proliferację w osteogennie zróżnicowanych komórkach macierzystych.

Jak zaprojektowano eksperymentalne badanie?

Celem opisywanego badania było porównanie wpływu trzech NSAIDs o szerokim zakresie selektywności COX, w porównaniu z placebo, z lub bez ćwiczeń wytrzymałościowych na bieżni, na zdrowie mięśniowo-szkieletowe u szczurów przy dawkach poniżej poziomu, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL). Badacze postawili hipotezę, że naproksen sodu i ibuprofen będą hamować tworzenie kości indukowane ćwiczeniami, ale flurbiprofen poprawi je ze względu na różnice w selektywności COX. Założyli również, że NSAIDs osłabią ostrą sygnalizację mięśniową w odpowiedzi na bieganie na bieżni i spowodują różnice w przewlekłych zmianach w mięśniach szkieletowych w izoformach miozyny i rozmiarze mięśni.

W badaniu wykorzystano 80 samców szczurów Wistar, które zostały przydzielone do jednego z dwóch warunków: ćwiczenia lub kontrola, oraz do jednej z czterech grup leczenia (placebo, naproksen, ibuprofen i flurbiprofen). Protokół ćwiczeń obejmował 6-tygodniowy program biegania na bieżni 5 dni w tygodniu po 30 minut dziennie. NSAIDs podawano przez wodę pitną, rozpoczynając dzień przed rozpoczęciem programu treningowego. Dawki dla każdego NSAIDs ustalono na podstawie maksymalnej dawki równoważnej dla człowieka o masie 65 kg, pozostając poniżej NOAEL dla szczurów, który wynosi 40 mg/kg/dzień dla naproksenu sodu, 200 mg/kg/dzień dla ibuprofenu i 50 mg/kg/dzień dla flurbiprofenu.

Do oceny masy i geometrii kości wykorzystano mikrotomografię komputerową (microCT), a właściwości strukturalne i mechaniczne kości udowej określono za pomocą standardowego zginania trzypunktowego (3PB). Obrazowanie rezonansem magnetycznym (NMR) wykorzystano do pomiaru składu ciała (masy beztłuszczowej i masy tłuszczowej). Do badania białek w mięśniach czworogłowych i mięśniu płaszczkowatym zastosowano immunoblotting, a przekroje włókien mięśniowych analizowano metodami histologicznymi.

Jakie były wyniki i ich znaczenie?

Wyniki badania wykazały, że chociaż ćwiczenia na bieżni promują adaptacje mięśniowo-szkieletowe, NSAIDs nie wpływają znacząco na te adaptacje w sposób pozytywny ani negatywny. Sugeruje to, że wcześniejsze doniesienia o hamującym wpływie na adaptację mięśniowo-szkieletową mogą być przypisane wyższym niż fizjologiczne dawkom NSAIDs lub ekstremalnym modelom eksperymentalnym. Nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami w zakresie masy ciała, spożycia pokarmu, spożycia wody oraz aktywności kół biegowych. W zakresie parametrów kości, nie wykazano istotnego wpływu leczenia NSAIDs na większość mierzonych parametrów, w tym gęstość mineralną kości (BMD), objętość kości (BV/TV) czy momenty zginające.

Interesująco, zaobserwowano, że moduł Younga był znacząco zmniejszony (-25%) przy ćwiczeniach w grupie placebo, ale nie w grupach NSAIDs, co sugeruje, że NSAIDs mogą przeciwdziałać innym zmianom wywołanym ćwiczeniami, które wpływają na moduł Younga, takim jak porowatość. Zaobserwowano również zwiększoną grubość beleczek w grupie ibuprofen + ćwiczenia w porównaniu z grupą kontrolną ibuprofen. Może to wskazywać, że ibuprofen jest korzystny dla adaptacji kostnych, choć ustalenia te nie przełożyły się na mechaniczne właściwości kości.

W analizie białek mięśniowych nie stwierdzono istotnych różnic między grupami, z wyjątkiem mięśnia czworogłowego, gdzie grupa kontrolna ibuprofen miała więcej ciężkiego łańcucha miozyny niż grupa ibuprofen + ćwiczenia, co wydaje się być spowodowane zmniejszeniem izoformy wolnej miozyny. Może to wskazywać na potencjalnie szkodliwy wpływ na obrót mięśni, który prowadzi do zmniejszonej funkcji mięśni przy dłuższej interwencji ćwiczeniowej. Efekt ten był widoczny tylko w grupie ibuprofen, prawdopodobnie ze względu na hamowanie przez NSAIDs zarówno izoform COX-1, jak i COX-2, zamiast silnego powinowactwa do pojedynczej izoformy COX.

W badaniu analizowano również szlaki sygnalizacyjne w mięśniach czworogłowych po ćwiczeniach. Nie stwierdzono istotnego wpływu leczenia NSAIDs na większość badanych parametrów, w tym p-ERK42/44/Total ERK, p-AKTS473/Total AKT, p-S6244/244/Total S6. Zaobserwowano jednak efekt ćwiczeń dla p-AMPKT172/Total AMPK i p-4EBP1/Total 4EBP1, co wskazuje na aktywację tych szlaków w odpowiedzi na ćwiczenia, niezależnie od stosowania NSAIDs.

Przy analizie typu włókien mięśniowych w mięśniu płaszczkowatym nie stwierdzono istotnego wpływu leczenia NSAIDs na procentowy udział typów włókien ani na przekrój poprzeczny włókien (CSA). Wyniki te sugerują, że NSAIDs mają minimalny wpływ na sygnalizację mięśniową przy 6-tygodniowym połączonym treningu i leczeniu NSAIDs.

Czy badanie wpłynie na praktykę kliniczną?

Autorzy podkreślają, że ich badanie miało na celu naśladowanie ćwiczeń o niskiej intensywności, podobnych do tych, w których wielu ludzi angażuje się w programy ćwiczeń wytrzymałościowych (np. szybki marsz lub jogging) w połączeniu z długotrwałym spożyciem NSAIDs. Wyniki badania sugerują, że NSAIDs wywierają minimalny wpływ na adaptacje mięśniowo-szkieletowe w połączeniu z ćwiczeniami na bieżni u samców szczurów. Może to mieć istotne implikacje kliniczne dla pacjentów stosujących NSAIDs podczas rehabilitacji lub aktywności fizycznej.

Warto zauważyć, że kość jest tkanką mechanoadaptacyjną, gdzie osteocyty, osteoblasty i osteoklasty współpracują, aby wykrywać zmiany w środowisku obciążenia mechanicznego i reagować na obszary gromadzenia się mikrouszkodzeń. Osteocyty, w procesie zwanym ukierunkowaną przebudową, mogą sygnalizować osteoklastom (komórkom resorpcji kości) usunięcie obszarów uszkodzenia, a następnie kość może zastąpić uszkodzoną tkankę kostną zdrową nową tkanką za pośrednictwem osteoblastów (komórek tworzenia kości). Ten cykl przebudowy może prowadzić do tymczasowej porowatości i zmniejszenia integralności strukturalnej kości.

Badanie ma kilka ograniczeń, w tym brak pomiaru stężenia NSAIDs we krwi lub mięśniach oraz brak pomiaru aktywności COX-1 i COX-2. Autorzy przyznają również, że ich ustalenia mogą nie w pełni odzwierciedlać potencjalny wpływ NSAIDs na adaptacje mięśniowo-szkieletowe u kobiet, ze względu na specyficzne dla płci profile hormonalne, szczególnie estrogen, które wpływają na gęstość kości, masę mięśniową i odpowiedzi zarówno na ćwiczenia, jak i leki farmakologiczne takie jak NSAIDs. Kobiety mogą wykazywać inne odpowiedzi zapalne i oksydacyjne na ćwiczenia, co może modulować wpływ NSAIDs na szlaki sygnalizacyjne mięśni.

Autorzy sugerują, że wyższe dawki NSAIDs, podobne do tych zalecanych w opiece pooperacyjnej lub pacjentom przyjmującym leki na receptę przeciwbólowe, powinny być testowane w celu sprawdzenia, czy wyniki obserwowane w tym badaniu utrzymują się w różnych warunkach. Badania powinny również obejmować inne tkanki, takie jak ścięgna i więzadła, aby zapewnić bardziej kompleksowy obraz.

Podsumowując, badanie to dostarcza ważnych danych wskazujących, że długotrwałe spożycie NSAIDs w połączeniu z ćwiczeniami na bieżni nie wpływa negatywnie na kości i mięśnie, co może być istotną informacją dla klinicystów zalecających terapie przeciwbólowe pacjentom aktywnym fizycznie.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone na szczurach miało na celu ocenę wpływu trzech różnych NSAIDs (naproksen sodu, ibuprofen i flurbiprofen) na adaptacje mięśniowo-szkieletowe podczas 6-tygodniowego programu ćwiczeń wytrzymałościowych. Wyniki wykazały, że przy zastosowaniu dawek odpowiadających typowym dawkom stosowanym u ludzi, NSAIDs nie wpływają istotnie na adaptacje mięśniowo-szkieletowe wywołane ćwiczeniami. Zaobserwowano jedynie niewielkie zmiany w module Younga kości oraz w ekspresji ciężkiego łańcucha miozyny w mięśniu czworogłowym w grupie stosującej ibuprofen. Badanie sugeruje, że wcześniejsze doniesienia o hamującym wpływie NSAIDs na adaptacje mięśniowo-szkieletowe mogły wynikać z zastosowania wyższych niż fizjologiczne dawek lub ekstremalnych modeli eksperymentalnych. Wyniki te mają istotne znaczenie kliniczne dla pacjentów stosujących NSAIDs podczas rehabilitacji lub regularnej aktywności fizycznej.