Profil bezpieczeństwa flurbiprofenu – analiza działań niepożądanych

Jak przedstawia się profil bezpieczeństwa flurbiprofenu?

Przeprowadzona analiza retrospektywna danych z bazy FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) obejmująca okres od pierwszego kwartału 2004 do trzeciego kwartału 2024 roku dostarczyła kompleksowego obrazu profilu bezpieczeństwa flurbiprofenu w warunkach rzeczywistych. Badanie to stanowi pierwszą tak szczegółową analizę zdarzeń niepożądanych związanych z tym powszechnie stosowanym niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym.

Analiza obejmowała 18 278 243 raportów z bazy FAERS, z czego zidentyfikowano 275 pacjentów przyjmujących flurbiprofen, u których wystąpiło łącznie 788 zdarzeń niepożądanych. Populacja badana charakteryzowała się przewagą kobiet (68,73%) nad mężczyznami (22,18%). Największy odsetek raportów pochodził z Francji (36,00%), następnie ze Stanów Zjednoczonych (19,27%), Włoch (18,91%), Turcji (10,55%) i Wielkiej Brytanii (5,45%). Większość zdarzeń niepożądanych (40,73%) wystąpiła w ciągu pierwszych 30 dni od rozpoczęcia leczenia, z medianą czasu wystąpienia wynoszącą 1 dzień. Najliczniejszą grupę stanowili pacjenci w wieku 18-44 lat (26,91%), następnie osoby poniżej 18 roku życia (19,64%), a najmniej raportów dotyczyło pacjentów powyżej 65 roku życia (9,09%). Warto zaznaczyć, że mediana wagi pacjentów wynosiła 63,5 kg. Rok z największą liczbą raportów to 2020 (12,73%), następnie 2021 (9,82%) oraz 2017 i 2018 (po 7,64%). Raporty były składane głównie przez personel medyczny – lekarzy (34,91%), innych pracowników służby zdrowia (23,27%) i farmaceutów (20,73%), co znacząco zwiększa wiarygodność uzyskanych danych. Poważne zdarzenia niepożądane stanowiły 86,18% wszystkich raportów, z czego prawie połowa (49,09%) była klasyfikowana jako inne poważne zdarzenia, następnie hospitalizacja (40,73%), zdarzenia zagrażające życiu (6,18%) oraz zgony (1,45%).

Jakie są kluczowe zdarzenia niepożądane?

Najczęściej zgłaszane zdarzenia niepożądane dotyczyły układu pokarmowego (18,02%), układu oddechowego (10,41%), urazów i powikłań proceduralnych (9,77%), ogólnych zaburzeń i reakcji w miejscu podania (9,39%) oraz zaburzeń skóry i tkanki podskórnej (8,63%). Analiza dysproporcjonalności wykazała 37 terminów preferowanych (PT), które spełniały kryteria wszystkich czterech zastosowanych algorytmów (ROR, PRR, BCPNN i MGPS), obejmując 11 klas układów i narządów (SOC).

Wśród najczęściej raportowanych zdarzeń niepożądanych znalazły się: ostre uszkodzenie nerek (37 przypadków, ROR=15,37), obrzęk naczynioruchowy (21 przypadków, ROR=36,03), ból w górnej części brzucha (14 przypadków, ROR=5,48), nadwrażliwość (13 przypadków, ROR=5,61) i pokrzywka (12 przypadków, ROR=5,90). Interesujące jest, że badanie zidentyfikowało również zdarzenia niepożądane, które nie są wymienione w charakterystyce produktu leczniczego, takie jak dysfonia (7 przypadków, ROR=9,40), nadużywanie leku (6 przypadków, ROR=5,60) i ostre zapalenie trzustki (4 przypadki, ROR=14,39). Najsilniejsze sygnały statystyczne dotyczyły toksycznego zespołu przedniego odcinka oka (7 przypadków, ROR=512,09), niedrożności żołądka (4 przypadki, ROR=247,08) i zapalenia dwunastnicy (5 przypadków, ROR=126,81).

Czy mechanizmy NLPZ wyjaśniają obserwowane efekty?

Analiza czasu wystąpienia zdarzeń niepożądanych wykazała, że zdecydowana większość (91,8%) pojawiła się w pierwszym miesiącu leczenia flurbiprofenem, z medianą czasu wystąpienia wynoszącą 1 dzień (zakres międzykwartylowy 0-5 dni). Obserwacja ta podkreśla znaczenie ścisłego monitorowania pacjentów, szczególnie w początkowym okresie leczenia.

Wyniki badania potwierdzają znany mechanizm działania niepożądanego NLPZ, w tym flurbiprofenu, na układ pokarmowy i nerki. Inhibicja enzymów cyklooksygenazy prowadzi do zmniejszenia produkcji prostaglandyn, które mają działanie ochronne na błonę śluzową żołądka i zwiększają perfuzję nerek. Badania wskazują, że częstość powikłań żołądkowo-jelitowych związanych z NLPZ może sięgać 30,08%, a uszkodzenie nerek związane z NLPZ występuje wcześnie w terapii, szczególnie u osób starszych. Wcześniejsze badania wykazały, że stosowanie NLPZ u dzieci może prowadzić do poważniejszych konsekwencji w postaci ostrej niewydolności nerek, co może być związane z ostrym śródmiąższowym zapaleniem nerek. Szacuje się, że nefropatia związana z NLPZ jest diagnozowana u około 2,5 miliona osób rocznie w Stanach Zjednoczonych.

Jakie nowe sygnały i ograniczenia badania uwidaczniają potencjalne ryzyko?

Obrzęk naczynioruchowy, zidentyfikowany jako drugie najczęstsze zdarzenie niepożądane, jest potencjalnie zagrażającym życiu stanem charakteryzującym się szybkim obrzękiem skóry i tkanek podśluzówkowych, często obejmującym twarz, wargi lub drogi oddechowe. Mechanizm może obejmować kumulację bradykininy (poprzez hamowanie cyklooksygenazy-1 i supresję prostaglandyny E2) lub degranulację komórek tucznych i uwalnianie histaminy, szczególnie u pacjentów z predysponującymi czynnikami, takimi jak historia nietolerancji NLPZ lub przewlekła pokrzywka.

Badanie to jest pierwszym, które zidentyfikowało kilka istotnych sygnałów zdarzeń niepożądanych związanych z flurbiprofenem, które nie są wymienione w informacji o leku, w tym ostre zapalenie trzustki, celowe przedawkowanie i dysfonię. Odkrycia te sugerują, że flurbiprofen może w pewnych szczególnych przypadkach powodować rzadkie i poważne problemy kliniczne, zwłaszcza ostre zapalenie trzustki. Chociaż rzadkie, jego potencjalnie śmiertelny charakter wymaga od klinicystów zwrócenia szczególnej uwagi na historię medyczną pacjenta i objawy kliniczne podczas stosowania flurbiprofenu. Ponieważ flurbiprofen jest powszechnie stosowany jako środek przeciwbólowy, wielu pacjentów może mieć tendencję do celowego przedawkowania, co również wymaga ścisłego przestrzegania wytycznych dotyczących dawkowania, aby zapobiec rozwojowi zachowań uzależniających.

Ograniczenia badania obejmują potencjalne błędy raportowania i brak szczegółowych informacji klinicznych w bazie FAERS, co podkreśla potrzebę dalszych badań prospektywnych lub randomizowanych badań klinicznych w celu pełniejszej walidacji profilu bezpieczeństwa flurbiprofenu. Baza FAERS nie zawiera szczegółowych informacji na poziomie pacjenta, takich jak choroby współistniejące, historia medyczna, status nowotworowy czy wcześniejsze leczenie, co uniemożliwia rozróżnienie między względnie zdrowymi pacjentami a osobami ze złożonymi schorzeniami.

Podsumowując, badanie to dostarcza cennych informacji na temat profilu bezpieczeństwa flurbiprofenu w rzeczywistych warunkach klinicznych, potwierdzając znane działania niepożądane i identyfikując nowe sygnały bezpieczeństwa. Potwierdziliśmy niektóre powszechne działania niepożądane wymienione na etykiecie leku, jednocześnie identyfikując istotne sygnały niewymienione w informacji o przepisywaniu, w tym ostre zapalenie trzustki, celowe przedawkowanie i dysfonię. Większość tych zdarzeń wystąpiła w pierwszym miesiącu stosowania leku, co podkreśla potencjał wystąpienia ostrych problemów bezpieczeństwa w krótkim okresie. Wyniki te dostarczają nowych ostrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa do zastosowania klinicznego i pomagają lepiej identyfikować potencjalne zagrożenia związane z flurbiprofenem, oferując cenne wskazówki dla lekarzy, aby podejmowali świadome decyzje dotyczące przepisywania leków.

Podsumowanie

Przeprowadzona analiza retrospektywna danych z bazy FAERS za okres 2004-2024 wykazała, że spośród ponad 18 milionów raportów, 275 pacjentów stosujących flurbiprofen doświadczyło 788 zdarzeń niepożądanych. Dominowały kobiety (68,73%), a najwięcej zgłoszeń pochodziło z Francji (36%). Najczęstsze działania niepożądane dotyczyły układu pokarmowego (18,02%), oddechowego (10,41%) oraz urazów (9,77%). Do najpoważniejszych zdarzeń należały ostre uszkodzenie nerek, obrzęk naczynioruchowy i ból w górnej części brzucha. Zidentyfikowano również nowe, niewymienione w charakterystyce produktu leczniczego działania niepożądane, takie jak dysfonia, nadużywanie leku i ostre zapalenie trzustki. Większość zdarzeń (91,8%) wystąpiła w pierwszym miesiącu leczenia, z medianą czasu wystąpienia wynoszącą 1 dzień. Badanie potwierdziło znany mechanizm działania NLPZ i dostarczyło nowych ostrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania flurbiprofenu.